Znaczenie mikrobioty skóry w projektowaniu i badaniu leków i kosmetyków

prof. Sebastian Granica, dr ha. Jakub Piwowarski
prof. Sebastian Granica, dr hab. Jakub Piwowarski

Mikrobiota człowieka

Symbiotyczne bakterie, grzyby i inne mikroorganizmy obecne w organizmie ludzkim tworzą razem tak zwany ludzki mikrobiom (human microbiome). W zależności od miejsca występowania danego skupiska mikroorganizmów, wyróżniamy różne rodzaje ludzkiej mikrobioty, takie jak: mikrobiota jamy ustnej, pochwy, skóry i jelit. Dwie ostatnie można dalej pogrupować według konkretnej lokalizacji, wyróżniając na przykład mikroorganizmy występujące za uchem, które mogą różnić się składem i funkcją od tych bytujących np.: na grzbiecie dłoni lub tych występujących w różnych odcinkach przewodu pokarmowego. Skład i aktywność mikrobioty wpływa na gospodarza poprzez regulację funkcji układu odpornościowego, prowadzenie metabolizmu leków, żywności i toksyn, jak i tworzenie bariery ochronnej przed niebezpiecznymi patogenami. Mikroorganizmy występujące w przewodzie pokarmowym mogą również odpowiadać za dostarczanie gospodarzowi niezbędnych składników odżywczych i witamin. Ponadto, liczne badania wskazują na związek pomiędzy składem i funkcjonowaniem mikrobioty z różnymi chorobami i zaburzeniami, takimi jak np.: zespół jelita drażliwego, zapalenie dziąseł, atopowe zapalenie skóry, nowotwory okrężnicy, niealkoholowe stłuszczeniowe choroby wątroby, czy choroby psychiczne.


Mikrobiota skóry

Skóra stanowi największy organ człowieka i jest odpowiedzialna za wiele kluczowych funkcji organizmu ludzkiego takich jak termoregulacja czy gospodarka wodno-elektrolitowa. W ostatnim czasie wykazano, że poza podstawowymi zadaniami, skóra stanowi pierwszą barierę ochronną przeciwko wszelkimi czynnikami mogącymi być przyczyną rozmaitych chorób, poprzez wytworzenie skomplikowanego i wysoko wyspecjalizowanego systemu znanego jako SIS (skin immune system).
SIS stanowią nie tylko komórki wchodzące w skład skóry, takie jak keratynocyty, fibroblasty czy limfocyty, ale także mikroorganizmy bytujące na jej powierzchni. Zaburzenia w składzie i funkcji mikrobioty skóry poprzez stosowanie środków dezynfekujących, kosmetyków czy leków mogą prowadzić do rozwoju rozmaitych schorzeń.

Z drugiej strony mikrobiota (głównie wchodzące w jej skład bakterie i grzyby) może odpowiadać za biotransformację (metabolizm) związków mających z nią kontakt. Dotyczy to przede wszystkim składników kosmetyków i leków stosowanych miejscowo na skórę w profilaktyce i leczeniu różnych chorób. Dużą grupą substancji stosowanych na skórę stanowią ekstrakty roślinne i związki pochodzenia naturalnego. Wyciągi uzyskiwane z takich roślin użytkowych jak nagietek (Calendula officinalis) czy żywokost lekarski (Symphytum officinale) wchodzą w skład wielu popularnych produktów dostępnych na światowym rynku.


Metabolizm pod wpływem mikrobioty

Dotychczasowe badania naukowe pokazały, że związki wprowadzane do organizmu człowieka (ksenobiotyki) mogą podlegać metabolizmowi pod wpływem bakterii występujących w różnych narządach. Składniki leków oraz żywności przyjmowane doustnie ulegają biotransformacji przeprowadzanej przez mikrobiotę w przewodzie pokarmowym do nowych związków różniących się strukturą chemiczną i właściwościami w stosunku do wyjściowych substancji. Obecnie dość dobrze udokumentowane są przypadki metabolizmu ksenobiotyków przez mikrobiotę jelitową. Badania przeprowadzone przez zespół Microbiota Lab wykazały, że substancje należące do grupy garbników występujących powszechnie w produktach spożywczych m.in. owocach i orzechach są przekształcane w jelicie grubym do niskocząsteczkowych pochodnych zwanych urolitynami. Związki te są następnie wchłaniane do krwioobiegu i wykazują ciekawe właściwości biologiczne. Natomiast w dostępnej literaturze fachowej brakuje informacji dotyczących metabolizmu ksenobiotyków pod wpływem innych rodzajów mikrobioty w tym mikrobioty skóry.


Mikrobiota a atopowe zapalenie skóry (AZS)

Obecnie jednym z najbardziej rozpowszechnionych w krajach rozwiniętych i zarazem przewlekłym schorzeniem jest atopowe zapalenie skóry (AZS). W ostatniej dekadzie przeprowadzono liczne badania naukowe wskazujące na powiązanie występowania AZS, zarówno u dorosłych jak i dzieci, z mikroorganizmami bytującymi na skórze. Kluczowe interakcje pomiędzy mikrobiotą a AZS wyjaśnia tzw. hipoteza higieny (hygiene hypothesis). Hipoteza higieny została opracowana na podstawie badań naukowych, przeprowadzonych w wielu ośrodkach na całym świecie, które pokazały, że dobre warunki sanitarne ograniczające kontakt człowieka z otaczającymi nas bakteriami już od wczesnego dzieciństwa, powodują niewłaściwy rozwój odpowiedzi immunologicznej organizmu. Skutkiem takiego stanu rzeczy jest zubożenie mikrobioty skóry powodujące „rozregulowanie” układu odpornościowego. Ponadto wykazano, że posiadanie zrównoważonej mikrobioty odgrywa kluczową rolę w ochronie przed występowaniem chorób o podłożu alergicznym zarówno u dzieci jak i dorosłych. Skóra, która jest domem dla niezliczonych bakterii, jest zasiedlana przez różne rodzaje mikroorganizmów, w tym te definiowane jako symbiotyczne. Jednym z rodzajów mikroorganizmów pełniących taką rolę są gronkowce, w tym gronkowiec skórny. Wykazano, że bakterie te wytwarzają specyficzne substancje o właściwościach antybiotycznych zmniejszające ryzyko infekcji patogenami przez zahamowanie ich wzrostu. Zmniejszenie populacji gronkowca skórnego, utrzymującego niezwykle delikatną równowagę mikrośrodowiska skóry, może być jedną z przyczyn rozwoju AZS. Kluczową rolę w zaburzaniu dobrostanu mikrobioty skóry ma stosowanie kosmetyków, detergentów, środków dezynfekujących oraz leków, których składniki często negatywnie wpływają na wzrost bakterii.


Laboratorium badań nad mikrobiotą WUM – Microbiota Lab

W kwietniu 2021 roku z inicjatywy dr hab. Jakuba Piwowarskiego i prof. Sebastiana Granicy, młodych naukowców mających ponad 10-letnie doświadczenie w badaniu mikrobioty jelitowej człowieka, zostało powołane w Warszawskim Uniwersytecie Medycznym laboratorium środowiskowe - Microbiota Lab. Jeden z kierunków prowadzonych przez naukowców Microbiota Lab badań dotyczy interakcji ksenobiotyków (głównie związków pochodzenia naturalnego) z mikrobiotą skóry człowieka.

W ramach przyznanego projektu NCN Preludium BIS, naukowcy z WUM rozpoczęli w Mikrobiota Lab badania dotyczące interakcji wyciągów roślinnych, występujących we wspomnianym nagietku (Calendula officinalis) oraz żywokoście lekarski (Symphytum officinale) z mikrobiotą skóry człowieka. W trakcie badań wzięto pod uwagę wpływ badanych wyciągów na skład mikrobioty skóry zdrowych ochotników oraz możliwy metabolizm związków w nich zawartych pod wpływem mikroorganizmów bytujących na skórze. Wyniki uzyskane z zastosowaniem technik chromatograficznych pokazały, że inkubacja ekstraktów roślinnych z mikrobiotą skóry prowadzi do zmiany ich składu. W konsekwencji nowopowstałe związki mogą posiadać odmienne właściwości biologiczne od wyjściowych substancji obecnych w ekstraktach. Przeprowadzone badania dają nową perspektywę na projektowanie oraz mechanizmy działania leków lub kosmetyków stosowanych bezpośrednio na skórę, które mają kontakt symbiotycznymi organizmami bytującymi na jej powierzchni.

W kolejnych etapach badań planowana jest ocena wpływu wyciągów z nagietka oraz żywokostu na bioróżnorodność mikrobioty skóry człowieka z użyciem technik sekwencjonowania NGS (Next Generation Sequencing), która jest kluczowym parametrem świadczącym o prawidłowej kondycji skóry.

Laboratorium Mikrobiota Lab, bazujące na infrastrukturze badawczej Centrum Badań Przedklinicznych oraz Katedry Farmakognozji i Molekularnych Podstaw Fitoterapii, Wydziału Farmaceutycznego, jest pierwszą w skali Polski i Europy wyspecjalizowana jednostka badawczo-rozwojowa zorientowana na zagadnienia metabolomiczne i genetyczne dotyczące mikrobioty jelitowej, mikrobioty skóry oraz innych narządów zarówno u ludzi jak i u zwierząt. Wciąż rozwijane unikalne zaplecze aparaturowe połączone z know-how naukowców umożliwia prowadzenie w Microbiota Lab kompleksowych badań nad mikroorganizmami zasiedlającymi różne nisze organizmu, związkami przez nie produkowanymi oraz nad produktami metabolizmu leków, toksyn czy żywności wytwarzanymi pod ich wpływem.