Urolityna A – z laboratorium WUM do świata kosmetyków i leków

Czym jest urolityna A i gdzie występuje?

Prof. Jakub Piwowarski: Urolityna A jest metabolitem postbiotycznym, czyli należy do grupy związków, które powstają w wyniku aktywności metabolicznej mikrobioty jelitowej. To właśnie mikrobiota jelitowa, wchodząc w interakcje z garbnikami, produkuje urolitynę A. Garbniki występują w żywności, można je znaleźć np. w kawie, herbacie, roślinach strączkowych owocach, orzechach czy gorzkiej czekoladzie. Wracając jednak do urolityny A, zajmujemy się nią w naszym zespole już od kilkunastu lat. Urolityna A jest związkiem, który posiada bardzo interesujące właściwości biologiczne. Są one przede wszystkim związane z hamowaniem stanu zapalnego. To działanie przeciwzapalne wykazaliśmy w naszych badaniach. Potem wokół tej cząsteczki powstało wiele projektów, publikacji, również patentów, które zostały przyznane. 

Czy każdy człowiek wytwarza urolitynę A w tej samej ilości? 

Prof. Sebastian Granica: Nie każdy. Ludzie mogą wytwarzać więcej bądź mniej urolityny A. Zdarzają się i tacy, którzy nie wytwarzają jej w ogóle. To zależy od składu, kondycji i aktywności metabolicznej mikrobioty jelitowej, a przede wszystkim podaży produktów bogatych w garbniki z grupy elagotanoidów. Bo bez nich nie ma możliwości, aby powstała urolityna A. One są substratem dla mikrobioty, która biotransformuje tę grupę związków do urolityny A.

Czy to oznacza, że gdy będziemy spożywać produkty zawierające garbniki, to zapewnimy sobie działanie przeciwzapalne?

Prof. Jakub Piwowarski: Teoretycznie tak. Wprawdzie w Stanach Zjednoczonych są dostępne suplementy diety z urolityną A, jednak mają one potwierdzone działanie kliniczne jedynie w regeneracji mięśni po wysiłku. Działają ze względu na aktywowanie mitofagii, czyli usuwania martwych mitochondriów. Tymczasem nam chodzi o działanie przeciwzapalne, którego te suplementy nie wykazują. Dlaczego? Okazało się, że urolityna A po wchłonięciu w jelitach jest deaktywowana. Gdy przechodzi przez barierę jelitową, wchodzi w reakcję z kwasem glukuronowym i traci swoje właściwości przeciwzapalne. Zauważyliśmy to również w trakcie naszych badań. Mamy zatem cząsteczkę, która posiada interesujące właściwości biologiczne, ale nie jesteśmy w stanie ich wykorzystać, podając ją doustnie. Co z tym zrobić? Jako że obaj z prof. Granicą lubimy wyzwania, to postanowiliśmy ten problem jakoś obejść. Pojawiły się trzy różne koncepcje, jak to zrobić.

Jakie to były koncepcje?

Prof. Jakub Piwowarski: Pierwsza z nich opiera się na hipotezie o aktywacji w miejscu objętym stanem zapalnym. W tej koncepcji zakładamy, że do organizmu jest wchłaniana i po organizmie jest rozprowadzana nieaktywna forma urolityny A, która ulega specyficznej aktywacji dopiero w miejscu objętym stanem zapalnym. Udało się nam to potwierdzić in vitro (w laboratorium), natomiast zanim potwierdziliśmy in vivo (w żywym organizmie) - zrobił to już inny zespół z Hiszpanii.
Drugą strategią było uzyskanie pochodnych urolityny A z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, które hamowałyby proces jej dezaktywacji. Na ten projekt uzyskaliśmy finansowanie z PRELUDIUM BIS z Narodowego Centrum Nauki. Badanie realizowane było przez dr. Macieja Korczaka. I okazało się, że przez taką modyfikację można polepszyć parametry niedostepności wolnej urolityny. 
I wreszcie trzecia droga - to były badania związane z wykorzystaniem urolityny A w hamowaniu stanów zapalnych skóry. Ten projekt udało nam się doprowadzić do dość zaawansowanego poziomu.
Prof. Sebastian Granica: Zdecydowaliśmy się użyć tej cząsteczki zewnętrznie w stanach zapalnych skóry. Była to koncepcja zbudowana przez nas dwóch oraz prof. Marka Naruszewicza, przy współpracy prof. Mariusza Sacharczuka. Prowadziliśmy badania z użyciem zwierząt laboratoryjnych. Udało się potwierdzić aktywność przeciwzapalną urolityny A w przypadku szczurów, u których był generowany stan zapalny na skórze. Były to efekty porównywalne do zastosowania standardowego leku z grupy steroidów, jakim jest hydrokortyzon. Wyłączając oczywiście efekty niepożądane, które ma ten steroid.

Co sprawia, że urolityna A choć działa przeciwzapalnie – jak steroid - to jednak jej stosowanie nie wiąże się z wystąpieniem efektów niepożądanych?

Prof. Sebastian Granica: Urolityna A ma inny mechanizm działania, inną ścieżkę, którą moduluje stan zapalny. 

Co to dokładnie znaczy?

Prof. Jakub Piwowarski: Glikokortykosteroidy mają mechanizm działania jądrowy - działają na bardzo wczesnym poziomie przekazywania sygnału o stanie zapalnym. Nie ingerują w jeden konkretny szlak odpowiedzialny za stan zapalny, ale w bardzo wiele szlaków na raz. Natomiast urolityna A hamuje przeniesienie określonej podjednostki (nazywa się ona NFkB) do jądra. Czyli hamuje jeden bardzo konkretny proces odpowiedzialny za rozwój stanu zapalnego. Dlatego nie daje takich objawów niepożądanych jak glikokortykosteroidy. Na razie sprawdziliśmy to na zwierzętach. Do badań na ludziach jeszcze nie dotarliśmy. Natomiast warto pamiętać, że każda farmakologicznie aktywna cząsteczka może powodować jakieś działania niepożądane. I tak też może być w przypadku urolityny A. Jakie? Tego jeszcze nie wiemy. Wiadomo natomiast, że poważne działania niepożądane, takie jak atrofia skóry czy anemia chromogenna, nie występują.
Prof. Sebastian Granica: Jeśli pojawią się jakieś działania niepożądane, to zapewne nie będą one silne ze względu na to, że urolityna A jest wytwarzana w organizmie człowieka. Zatem organizm człowieka, szlaki biochemiczne, komórki są już w jakiś sposób przyzwyczajone do występowania tego związku i kontaktu z nim. 

W jaki sposób wytwarzana była urolityna A używana w trakcie badań?

Prof. Jakub Piwowarski: Badania, które były podstawą patentu, zostały przeprowadzone kilka lat temu. Potem, jak każda technologia, były rozwijane. W ramach projektu LIDER finansowanego przez NCBiR opracowaliśmy metodę syntezy chemicznej urolityny A na dużą skalę. Dzięki temu byliśmy w stanie wytworzyć takie ilości tego związku, które już można było zastosować do badań klinicznych czy przedklinicznych.
Opracowaliśmy również formulację do miejscowego podania na skórę. Jest stabilna i spełnia wszystkie wymogi stawiane formulacjom stosowanym w badaniach klinicznych. Właśnie ona została przebadana na skórze zwierząt laboratoryjnych.
Obecnie jesteśmy w trakcie opracowywania wyników tych badań, prowadzimy też dodatkowe badania z wykorzystaniem technik biologii molekularnej. Zależy nam na tym, żeby jeszcze precyzyjniej określić mechanizm działania oraz znaleźć możliwe działania niepożądane urolityny A.

Kiedy będą prowadzone badania na ludziach? 

Prof. Sebastian Granica: Patenty, które zostały złożone w kierunku zastosowania przeciwzapalnego urolityny A zostały już skomercjalizowane, czyli wykupione od uczelni przez firmę, która dąży do wprowadzenia na rynek produktu zawierającego urolitynę A albo w formie leku stosowanego miejscowo, albo w formie formulacji kosmetycznej, albo wyrobu medycznego. Została również wykupiona konkretna formulacja kosmetyczna, która jest gotowa do wprowadzenia na rynek. 

Jakie może być zastosowanie takiego kosmetyku z urolityną A? 

Prof. Sebastian Granica: W niskich stężeniach urolityna A w postaci formulacji kosmetycznej będzie mogła być stosowana w celu zapobiegania przewlekłemu stanowi zapalnemu skóry. A zgodnie z najnowszymi teoriami – to właśnie przewlekły tzw. pełzający stan zapalny skóry jest odpowiedzialny za jej starzenie. Zatem urolityna A może mieć zastosowanie w kosmetykach przeciwstarzeniowych.
Prof. Jakub Piwowarski: To bardzo ważne, że udało się zarejestrować urolitynę A jako nowy składnik kosmetyków, nowy surowiec kosmetyczny. 
Prof. Sebastian Granica: Jest zarejestrowana w bazie INCI, co oznacza, że może być stosowana na terenie Unii Europejskiej jako składnik kosmetyków. A czy i kiedy takie kosmetyki się pojawią, to zależy od tego, czy firma, która ma zgłoszenia patentowe, znajdzie dalszego inwestora, który doprowadzi do wprowadzenia produktu na rynek. Pamiętajmy, że rynek kosmetyczny jest trudny, bo opiera się głównie na obietnicy. Jest więc bardzo agresywny, z dużą konkurencją.

A kiedy może się pojawić urolityna A w postaci leku i w jakich schorzeniach będzie miała zastosowanie? 

Prof. Sebastian Granica: W tym wypadku trzeba przeprowadzić jeszcze badania kliniczne i potwierdzić skuteczność u ludzi. Na to są potrzebne duże nakłady finansowe. Zaś jeśli chodzi o zastosowanie, to formulacja opatentowana jest dość szeroko: w zakresie stosowania miejscowego we wszelkiego rodzaju stanach zapalnych skóry i błon śluzowych. A zatem nie tylko w atopowym zapaleniu skóry, ale również w łuszczycy i w wielu innych schorzeniach. 

Czy jest jakaś grupa osób, które szczególnie skorzystają na terapii urolityną A? 

Prof. Jakub Piwowarski: Na pewno dzieci z atopowym zapaleniem skóry. AZS najczęściej występuje u dzieci – nawet u bardzo małych i na dużej powierzchni skóry. W ich przypadku stosowanie urolityny A, która jest cząsteczką mało agresywną, to dobra alternatywa dla terapii sterydami dającymi poważne efekty niepożądane.
Prof. Sebastian Granica: Drugą grupą, która na pewno skorzysta na terapii urolityną A, są pacjenci z przewlekłymi stanami zapalnymi skóry. Takie osoby muszą przyjmować leki długoterminowo. W takiej sytuacji urolityna A może być trzecią drogą obok stosowania glikokortykosteroidów i inhibitorów kalcyneuryny. Te dwie ostatnie grupy leków wywołują wiele działań niepożądanych. Zastosowanie urolityny A pozwoli ich uniknąć. I wreszcie urolityna będzie rozwiązaniem dla tej grupy pacjentów z chorobami zapalnymi skóry, którzy nie mogą stosować ani glikokortykosteroidów, ani inhibitorów kalcyneuryny.