Jak stan zapalny wpływa na chorobę Parkinsona i atypowe parkinsonizmy

Projekt dr. hab. Piotra Alstera z Kliniki Neurologii pt. „Znaczenie czynników zapalnych w patofizjologii choroby Parkinsona i atypowych parkinsonizmów” otrzymał 47 520 zł dofinansowania od Narodowego Centrum Nauki.

Choroby neurodegeneracyjne – narastający problem

Wśród najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych wymienia się chorobę Alzheimera, którą dotknięty jest blisko 500 000 mieszkańców Polski oraz chorobę Parkinsona, która występuje u od 150 do 300 na 100 000 osób na świecie. Wraz z wydłużaniem się życia oraz zwiększającą się liczbą osób dotkniętych chorobami neurodegeneracyjnymi, wzrasta znaczenie ich optymalnej diagnostyki. 

Czym charakteryzuje się choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona należy do zaburzeń ruchowych. W 90% przypadków nie można określić jednoznacznej przyczyny choroby (choroba ma sporadyczny, idiopatyczny charakter). Kluczową rolę w chorobie Parkinsona odgrywa spowolnienie ruchowe. Wśród innych objawów choroby wymienia się sztywność, drżenie spoczynkowe. W przeciwieństwie do atypowych parkinsonizmów, choroba charakteryzuje się dobrą odpowiedzią na leczenie lewodopą. 

Czym są atypowe parkinsonizmy

Atypowe parkinsonizmy to rzadsze schorzenie. Podobnie jak choroba Parkinsona, mają one idiopatyczny charakter (znacząco wyższy procent). Według szacunkowych danych na 100 000 osób choruje od 1 do 7. Atypowe parkinsonizmy charakteryzują się znacznie mniej korzystnym przebiegiem niż choroba Parkinsona, a także brakiem zweryfikowanych metod leczenia. 

Atypowe parkinsonizmy to grupa zróżnicowana. Obejmuje szereg jednostek chorobowych, wśród których wymienia się między innymi: postępujące porażenie nadjądrowe, zespół korowo-podstawny i zanik wieloukładowy. Choroby te powiązane są z grupą objawów opisywaną jako zespół parkinsonowski (obejmuje on: spowolnienie ruchowe, sztywność mięśniową, drżenie spoczynkowe i zaburzenia postaw ciała), jednak istotnie różnią się pod kątem dysfunkcji towarzyszących. Postępujące porażenie nadjądrowe i zespół korowo-podstawny są powiązane zaburzeniami otępiennymi, zaburzeniami zachowania, zaburzeniami ruchów gałek ocznych, zaburzenia równowagi. Zanik wieloukładowy jest związany z dysfunkcją układu autonomicznego, w jego przebiegu obserwuje się objawy wynikające z uszkodzenia móżdżku.

Co wiemy o patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych?

Neurodegeneracja to proces związany z obumieraniem neuronów, w związku z gromadzeniem się patologicznego białka. Patofizjologia chorób neurodegeneracyjnych nie jest zgłębiona, choć w ostatnich dekadach definicja dotycząca procesu neurodegeneracji ulegała stopniowej ewolucji. Wśród czynników powiązanych z tym procesem wymienia się między innymi zaburzenia mitofagii (procesu, w którym komórka usuwa uszkodzone mitochondria, aby utrzymać swoje „wewnętrzne elektrownie” w dobrej kondycji), stres oksydacyjny (zbyt duża ilość wolnych rodników w organizmie, która może uszkadzać komórki i przyspieszać procesy starzenia), czy zaburzenia kontroli stanu zapalnego (naturalnej reakcji obronnej organizmu, która pomaga zwalczyć infekcję lub naprawić uszkodzone tkanki). Neurodegeneracja jest także wiązana z czynnikami naczyniowymi, infekcyjnymi, może być konsekwencją powtarzalnych urazów, jak również innych przyczyn.   

Jakie znaczenie może mieć stan zapalny w patofizjologii parkinsonizmów?

Stan zapalny to wieloczynnikowy proces. Jego zadaniem jest reakcja obronna na uszkodzenie tkanek przez czynnik patogenny, np. bakterie, grzyby czy wirusy. Efektem końcowym stanu zapalnego jest usunięcie tego czynnika i powrót do stanu równowagi.
Wśród teorii wiązanych ze stanem zapalnym w patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych wskazuje się jego wadliwy przebieg. Po uruchomieniu procesu, nie następuje powrót do równowagi.

W pracach McGeer wykazano, że czynnikiem mogącym przyczyniać się do zaburzenia procesu stanu zapalnego są fagocyty mózgu - komórki żerne obecne w mózgowiu, które mogą wytwarzać duże ilości anionów ponadtlenkowych i innych neurotoksyn. Profil stanu zapalnego w chorobach neurodegeneracyjnych nie został jednak opisany, a dane jakimi dysponujemy są często powierzchowne. Wynika to m.in. z tempa progresji chorób, która nierzadko uniemożliwia ocenę kontrolną. 

Nie jest także zgłębione, dlaczego w niektórych przypadkach następuje ewolucja do choroby Parkinsona, w innych - do atypowych parkinsonizmów. Nie jest również znana przyczyna, dla której w przypadku części pacjentów obserwuje się „łagodniejszy”, a w innych „agresywniejszy” przebieg chorób.

Prowadzona przeze mnie analiza może pozwolić na ocenę roli, jaką w patofizjologii atypowych parkinsonizmów odgrywa stan zapalny. Możliwe będzie zbadanie także tego, dlaczego w ramach poszczególnych jednostek chorobowych część przypadków ewoluuje do bardziej, a część do mniej obciążających podtypów. Badanie może przyczynić się również do weryfikacji chorób, które aktualnie pozbawione są efektywnych metod leczenia, m.in. postępującego porażenia nadjądrowego, pod kątem czynników potencjalnie modyfikowalnych za pomocą leczenia.

Co pokazały wcześniejsze badania nad związkiem stanu zapalnego w parkinsonizmach

Dotychczasowe badania wskazały na potencjał stanu zapalnego związany z diagnostyką różnicową jednostek chorobowych. Wyniki dotychczasowych badań, uzyskane na podstawie analiz interleukin (tj. białek związanych z komunikacją układu odpornościowego), które są łączone z aktywacją mikrogleju – interleukiną 1 i 6, wykazały odmienne profile w dwóch najczęstszych podtypach postępującego porażenia nadjądrowego tj. richardsonowskim (PSP-RS) i parkinsonowskim (PSP-P). W przypadku badań surowicy i płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzano wyższe poziomy interleukiny 1 i 6 w PSP-P. W innej pracy dotyczącej znaczenia oznaczenia hepcydyny w surowicy, stwierdzono znamienne podwyższony poziom w PSP-RS, przy porównywalnych wartościach w PSP-P i grupie kontrolnej. 

Badania wykazały interesującą zależność nie tylko pod kątem różnicowania chorób, ale również potencjalnego zrozumienia deterioracji klinicznej (czyli pogorszenia stanu chorego wobec narośnięcia jego deficytów). PSP-P jest znacząco łagodniej postępującym podtypem choroby, jednak w ramach ewolucji również mniej inwazyjne podtypy ostatecznie przekształcają się w PSP-RS, znacząco rozbieżny jest czas trwania i postęp objawów. Nie są zweryfikowane przyczyny odmiennych charakterów chorób. 

Badania bazujące na ewaluacji poziomów poszczególnych czynników wykazały z jednej strony potencjalną protekcyjną rolę jak np. w kontekście inteleukiny-1 zmian zanikowych śródmózgowia w postępującym porażeniu nadjądrowym, z drugiej korelację ze stadium choroby Parkinsona. W zaniku wieloukładowym czynnik inicjujący stanu zapalnego pozostaje nieznany. W badaniach neuropatologicznych stwierdzono rozległą aktywację mikrogleju i neurozapalenie z rozlanym naciekiem komórek T. Analizy dotyczące poziomów interleukiny 6 oraz TNF-alfa przedstawiają przeciwstawne dane dotyczące roli czynników zapalnych w chorobach neurodegeneracyjnych i są powiązane z niską liczebnością grup badanych pacjentów, nadto niską częstością występowania części chorób jak np. atypowych parkinsonizmów. Kolejnym czynnikiem może być potencjalnie odmienna patologia leżąca u podstaw zespołu klinicznego. W przypadku niektórych atypowych parkinsonizmów jak zespół korowo-podstawny, podłoże to jest bardzo heterogenne i oparte na patologiach zwyrodnienia korowo-podstawnego, choroby Alzheimera czy otępienia czołowo-skroniowego. Odmienne może być również białko determinujące neurodegenerację, gdzie poza tau w przypadku zespołu korowo-podstawnego obserwuje się przypadki powiązane z białkiem TDP-43. Istotnym ograniczeniem jest również fakt, że większość prac oceniających parametrów stanu zapalnego jest jednorazowo weryfikowana. Uniemożliwia to ocenę ewolucji procesów w trakcie ich przebiegu.

Jakich metod używano dotychczas do badania stanu zapalnego w parkinsonizmach?

Ocena profilu cytokinowego parkinsonizmów jest zgłębianym zagadnieniem, natomiast z racji dostępności metod i kosztów oceny ograniczonym pod kątem metodologicznym. Ponadto liczba prac oceniających parametry zapalne w płynie mózgowo-rdzeniowym jest relatywnie niska, wiąże się to z inwazyjnością procedury pobrania, jak również znaczącą liczbą procedur, które mają bardziej zweryfikowane znaczenie diagnostyczne w tej grupie chorób.

Wśród szeroko dostępnych i coraz częściej opisywanych metod oceny parkinsonizmów wskazuje się niespecyficzne parametry będące pochodnymi wskaźników morfologii krwi obwodowej jak np. stosunek liczby neutrofilów i limfocytów (NLR). Badania wskazały na jego potencjalne znaczenie w różnicowaniu choroby Parkinsona i atypowych parkinsonizmów jak postępujące porażenie nadjądrowe czy zanik wieloukładowy w których wartości tego parametru były wyższe. Innym parametrem, który budzi coraz większe zainteresowanie jest stosunek liczby neutrofilów i poziomu lipoproteiny o wysokiej gęstości (NEUT/HDL=NHR). Uwzględnia on parametr – HDL, który jest wiązany z przepuszczalnością bariery krew-mózg. W przypadku zespołu korowo-podstawnego opisywano negatywną korelację perfuzji mózgowia ocenianej przy pomocy tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) w obrębie wzgórza i wyspy z poziomem NHR. 

W diagnostyce izotopowej opisuje również się znaczniki stanu zapalnego w pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Wśród znaczników wymienia się między innymi 11C-PK11195. Parametry stanu zapalnego w PET jak również izotopowe znaczniki białka tau są skorelowane ze zmianami zanikowymi w obrębie móżdżku czy pnia mózgu. Metody te charakteryzuje jednak dość niska dostępność, która w powiązaniu z rzadkością występowania atypowych parkinsonizmów utrudnia szerszą interpretację analiz. Ogranicza również możliwość implementacji wspomnianych badań w diagnostyce klinicznej. Koncepcja poprawy swoistości badań diagnostycznych atypowych parkinsonizmów najprawdopodobniej będzie powiązana z wielowymiarową analizą z wykorzystaniem oceny biochemicznej, obrazowej, jak również innych. 

Założenie projektu realizowanego w ramach NCN Miniatura 9

Założeniem projektu „Znaczenie czynników zapalnych w patofizjologii choroby Parkinsona i atypowych parkinsonizmów” jest weryfikacja parametrów pod kątem ich znaczenia dla różnicowania jednostek chorobowych, które często są klinicznie zbieżne. A także zapoznanie się ze zmianami wartości czynników choroby w zależności od charakteru zespołu parkinsonowskiego. 

Projekt zakłada zbadanie 40 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem choroby Parkinsona, 40 z postępującym porażeniem nadjądrowym oraz 40 zdrowych ochotników. Czas trwania objawów u badanych chorych ma wynosić od 3 do 6 lat. 

W projekcie będę analizował cytokiny związane z działaniem zapalnym i przeciwzapalnym. Chorzy będą badani dwukrotnie w odstępie około 8 miesięcy, przy czym surowica będzie pobierana przy włączeniu do projektu i w ocenie kontrolnej, natomiast płyn mózgowo-rdzeniowy - z uwagi na inwazyjność nakłucia lędźwiowego - tylko w ramach pierwszej wizyty. 

Do projektu nie będą włączani pacjenci dotknięci zaburzeniami autoimmunologicznymi, z chorobami infekcyjnymi, chorobami nowotworowymi, po przebytych udarach niedokrwiennych i krwotocznych, pacjenci stosujący leczenie immunomodulujące, a także chorzy z przeciwwskazaniami lub ograniczeniami możliwościami wykonania nakłucia lędźwiowego np. infekcje w okolicy wkłucia, zaburzenia krzepnięcia. W ramach grup z rozpoznaniami choroby Parkinsona i postępującego porażenia nadjądrowego zostanie przeprowadzona weryfikacja pod kątem znaczenia parametrów zapalnych dla determinowania poszczególnych podtypów chorób. Ewentualne wyniki pozwolą na ukierunkowanie dalszych badań dotyczących patofizjologii i diagnostyki chorób neurodegeneracyjnych. 

Oczekiwane efekty projektu

Wyniki analiz umożliwią porównanie poziomów markerów zapalnych w przebiegu PD i PSP, chorób o odmiennych mechanizmach patogenetycznych i pozwolą na identyfikację potencjalnych czynników różnicujących jednostki chorobowe. 

Zaobserwowane zmiany w zakresie parametrów zapalnych mogą stanowić podstawę do dalszych analiz ukierunkowanych na identyfikację możliwych punktów uchwytu dla modyfikacji przebiegu chorób. Ponadto, analiza dynamiki tych zmian może ujawnić ich związek z nasileniem deterioracji klinicznej.