Podział na „dobry” i „zły” cholesterol to przeszłość. Jak zmienia się podejście do zaburzeń lipidowych?

Choroby układu krążenia rozwijające się na podłożu miażdżycy są główną przyczyną zgonów na świecie. Zaburzenia gospodarki lipidowej odgrywają decydującą rolę w procesie aterogenezy, czyli powstawaniu blaszki miażdżycowej w naczyniach krwionośnych.

Predykator ryzyka sercowo-naczyniowego - cholesterol nie-HDL

Stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL) jest podstawowym parametrem stosowanym do rozpoznania hipercholesterolemii oraz monitorowania skuteczności leczenia hipolipemizującego. Jednak w rozwoju miażdżycy uczestniczy też lipoproteina(a) [Lp(a)] oraz grupa lipoprotein bogatych w triglicerydy. Skład wszystkich lipoprotein aterogennych odzwierciedla stężenie cholesterolu nie-HDL, który okazał się wskaźnikiem bardziej predyktywnym niż LDL. Dlatego cholesterol nie-HDL służy za drugorzędowy cel terapeutyczny, a od 2021 roku jest wykorzystywany do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego w skalach SCORE2 i SCORE2-OP.

Droga do medycyny spersonalizowanej - apolipoproteina B 

Wspólną składową lipoprotein aterogennych jest apolipoproteina B (apoB). Najnowsze badania wskazują, że to ocena liczebności cząsteczek apoB we krwi, a nie składu, rozmiaru czy rodzaju lipoprotein, może być najdokładniejszym sposobem oceny ryzyka sercowo-naczyniowego. Przy jednoczesnym uwzględnieniu stężenia cholesterolu LDL, nie-HDL, triglicerydów i apoB, istotny związek z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazywano jedynie dla tej ostatniej. Zakresy możliwego stężenia apoB przy określonych poziomach cholesterolu LDL, nie-HDL i triglicerydów są bardzo szerokie, co przemawia za koniecznością bezpośredniego oznaczania apoB w praktyce laboratoryjnej i klinicznej. 

Nowy element lipidogramu - lipoproteina (a) 

Lp(a) przypomina strukturą LDL, ale obok apoB zawiera apolipoproteinę (a) [apo(a)], której zmienna osobniczo wielkość determinuje szybkość jej wytwarzania. Podwyższone stężenie Lp(a) jest niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, predysponującym do rozwoju miażdżycy i zwężenia zastawki aortalnej. Ocena stężenia Lp(a) jest obecnie zalecana przynajmniej raz w życiu. 

Kolejne badania muszą potwierdzić związek przyczynowo-skutkowy między Lp(a) a ryzykiem chorób serca i naczyń, przeanalizować zależność między niskim stężeniem Lp(a) a cukrzycą, jak również zidentyfikować potencjalne, niegenetyczne determinanty stężenia i patogeniczności Lp(a) – odpowiedzi na te i inne pytania szuka zespół I Katedry i Kliniki Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (WUM).

Ważny czynnik ryzyka rezydualnego - triglicerydy

Podwyższony poziom triglicerydów świadczy o gromadzeniu się lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low-density lipoprotein, VLDL), chylomikronów i ich pozostałości, zwanych remnantami. Hipertriglicerydemia, czyli zbyt wysokie stężenie triglicerydów we krwi, zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe nawet u osób z docelowymi wartościami cholesterolu LDL. Okazuje się, że cząsteczki VLDL są bardziej aterogenne niż LDL, ale przypada na nie niespełna 10% obecnej we krwi apoB. Z kolei aterogeniczność remnantów jest spowodowana zwiększoną zawartością cholesterolu i niewielkimi rozmiarami, które umożliwiają przekraczanie śródbłonka. Cholesterol remnantów jest związany z ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, dlatego już niedługo może poszerzyć profil lipidowy.

„Dobry” cholesterol HDL to mit

Przez lata powszechnie sądzono, że wysokie stężenie cholesterolu lipoporotein o dużej gęstości (ang. high-density lipoprotein, HDL) zapobiega chorobom układu krążenia. W rzeczywistości procesy zapalne towarzyszące miażdżycy upośledzają zdolność HDL do usuwania cholesterolu z makrofagów, pozbawiając je tym samym właściwości ochronnych i nadając potencjał aterogenny. Stężenie cholesterolu HDL nie odzwierciedla ani funkcjonalności, ani liczebności cząsteczek HDL, stąd nie jest obecnie ani predykatorem zdarzeń sercowo-naczyniowych, ani celem terapeutycznym. Związek ze śmiertelnością zaobserwowano bowiem zarówno dla niskich, jak i wysokich poziomów cholesterolu HDL. Ponadto wykazano, że terapie podnoszące stężenie cholesterolu HDL i apolipoproteiny A1 – głównej, białkowej komponenty HDL, nie zmniejszają częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Leczenie hipolipemizujące – liczy się intensywność

Hipercholesterolemia występuje u blisko 60% Polek i Polaków, lecz jedynie co czwarta osoba osiąga docelowe stężenie cholesterolu LDL. Leczenie jest często zbyt łagodne i włączane zbyt późno. Ryzyko sercowo-naczyniowe zwiększa się wraz z wydłużeniem ekspozycji naczyń na LDL. Spada jednak o około 1% z każdą 1-procentową redukcją stężenia cholesterolu LDL. Obniżenie o 1 mmol/l (≈38,67 mg/dl) zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych o 12% w pierwszym roku i aż o 29% w siódmym roku terapii. Dlatego w leczeniu hipolipemizującym obowiązują trzy złote zasady: „im wcześniej, tym lepiej”, „im niżej, tym lepiej” oraz „im dłużej, tym lepiej”. 

Wczesna terapia skojarzona – klucz do sukcesu

Wysokie dawki atorwastatyny i rozuwastatyny obniżają stężenie cholesterolu LDL o blisko 50%. Na znaczeniu zyskuje pitwastatyna, która nie zwiększa ryzyka cukrzycy i stężenia Lp(a). Mimo złej prasy, nietolerancja statyn dotyczy jedynie 6-9% pacjentów, a nawet 70-90% działań niepożądanych wynika z efektu nocebo i drucebo. Statyny pozostają złotym standardem leczenia. Jednakże, w porównaniu do monoterapii połączenie wysokiej dawki statyny z ezetymibem zapewnia większą redukcję stężenia cholesterolu LDL, ryzyka zgonu i zdarzeń sercowo-naczyniowych. Natychmiastowa terapia skojarzona w formie tabletki złożonej powinna więc być pierwszym wyborem u pacjentów wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. 

Na dalszą eskalację, szczególnie w przypadku nietolerancji statyn, pozwala kwas bempediowy. Natomiast potrójna terapia hipolipemizująca z inhibitorem PCSK9 zmniejsza stężenia cholesterolu LDL o nawet 85%. Alirokumab, ewolokumab i inklisiran są dostępne w Polsce w ramach programu lekowego B101, z którego korzystają pacjenci Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego WUM z hipercholesterolemią rodzinną lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Armamentarium mogą wkrótce poszerzyć doustne inhibitory PCSK9, a także lerodalcibep – białko wiążące PCSK9, oraz obicetrapib – inhibitor białka transportującego estry cholesterolu między HDL, LDL i lipoproteinami bogatymi w triglicerydy.

Nadzieja w walce z lipoproteiną (a)

Modyfikacja stylu życia i dostępne interwencje farmakologiczne nie wpływają znacząco na stężenie Lp(a). Obecne postępowanie koncentruje się więc na optymalizacji pozostałych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Dedykowane terapie hamujące syntezę apo(a) poprzez interferencję z mRNA mogą obniżyć stężenie Lp(a) o nawet 90%. W badaniach III fazy testowane są pelakarsen, antysensowny oligonukleotyd, a także olpasiran i lepodisiran, małe interferujące RNA. Skuteczność i bezpieczeństwo w badaniu II fazy wykazał również zerlasiran oraz muwalaplin – doustna cząsteczka blokująca wiązanie apoB z apo(a).

Aktualne cele w leczeniu hipertriglicerydemii

Statyny jedynie umiarkowanie zmniejszają stężenie triglicerydów, a wpływ fibratów i kwasów omega-3 na ryzyko sercowo-naczyniowe pozostaje niejasny. Nowym celem w leczeniu hipertriglicerydemii stało się zahamowanie syntezy apolipoproteiny C-III (apoC-III) oraz białka podobnego do angiopoetyny 3 (ang. angiopoietin-like 3, ANTPTL3), czyli naturalnych inhibitorów lipazy lipoproteinowej, odpowiedzialnej za katabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy. Najnowsze inhibitory apoC-III, olezarsen i plozasiran, znajdują zastosowanie w ciężkiej hipertriglicerydemii, w tym genetycznie uwarunkowanej chylomikronemii rodzinnej. Z kolei inhibitor ANGPTL3, zodasiran, obniżył stężenie lipoprotein aterogennych u pacjentów z hiperlipidemią mieszaną w badaniu II fazy. 

Lipidologia – od teorii do codziennej praktyki

Współczesna lipidologia to precyzyjne narzędzia diagnostyczne, skuteczne schematy leczenia i nowatorskie terapie. We wczesnym wykryciu dyslipidemii, w tym hipercholesterolemii rodzinnej, mają pomóc rozwiązania systemowe, takie jak lipidogram w bilansie 6-latka. Wdrożenie dowodów naukowych do praktyki klinicznej ułatwiają interdyscyplinarne wytyczne opracowywane na czele z Polskim Towarzystwem Lipidologicznym, w którym nie brakuje reprezentacji WUM. Spersonalizowana terapia skojarzona pozwala opanować zaburzenia gospodarki lipidowej, zapobiegać zdarzeniom sercowo-naczyniowym i wydłużać życie chorych. Edukacja jest kluczowa, aby w intensywnym leczeniu hipolipemizującym dostrzec nie zagrożenie, a szansę , którą należy wykorzystać.

Jakub Zimodro jest studentem V roku kierunku lekarskiego i doktorantem w I Katedrze i Klinice Kardiologii WUM. Należy do Sekcji Młodych Lipidologów Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego. W pracy doktorskiej koncentruje się na znaczeniu lipoproteiny (a) w ostrych zespołach wieńcowych. Za działalność naukową został wyróżniony stypendium Ministra Zdrowia oraz nagrodą JM Rektora WUM. Doświadczenie badawcze i kliniczne zdobywał za granicą, m.in. w Szpitalu Uniwersyteckim w Kolonii oraz w berlińskiej Charité.