Stłuszczeniowa choroba wątroby – jak ją rozpoznać i zatrzymać?

Wątroba słynie ze swoich fantastycznych właściwości regeneracyjnych, można powiedzieć, że nawet mitycznych, bo mowa o nich w micie o Prometeuszu. Czy to mit czy fakt, że wątroba tak dobrze się regeneruje i czy ta regeneracja ma swoje granice?

Tak, mit o Prometeuszu pięknie obrazuje unikalne zdolności regeneracyjne wątroby. W różnych sytuacjach klinicznych, na przykład po usunięciu kilku segmentów narządu, komórki wątrobowe zaczynają się intensywnie dzielić i masa wątroby zwiększa się w bardzo szybkim tempie. Obserwujemy to na przykład wśród biorców prawego płata wątroby w programie przeszczepień rodzinnych zainicjowanym w naszym szpitalu przez prof. Michała Grąta, w którym zarówno dawca jak i biorca są dorośli. Już kilka miesięcy po zabiegu wielkość przeszczepionego płata wątroby zbliżona jest do rozmiaru normalnego narządu. Ale w przypadku tych wyjątkowych zdolności regeneracyjnych wątroby warto wspomnieć, że proces ten może mieć też swoją „ciemną stronę”. W przewlekłym zapaleniu wątroby, które nie leczone prowadzi do marskości narządu, mamy do czynienia z jednocześnie trwającymi i bardzo dynamicznie przebiegającymi procesami uszkadzania i regeneracji hepatocytów. Wtedy pojawia się ryzyko, że nowo powstałe komórki wątrobowe zaczną różnicować się w kierunku komórek nowotworowych. Dlatego rak wątrobowokomórkowy może wystąpić u istotnej proporcji pacjentów z marskością, a jest niesłychanie rzadki u osób ze zdrową wątrobą.

Co najbardziej szkodzi wątrobie, czyli jakie są najczęstsze przyczyny choroby stłuszczeniowej?

Choroba stłuszczeniowa wątroby, którą aktualnie określamy skrótem SLD czyli steatotic liver disease jest obecnie najczęstszym schorzeniem wątroby i jednym z najczęstszych w ogóle. Z tym problemem mierzy się już ponad miliard ludzi, a liczba chorych rośnie w szybkim tempie. W większości krajów rozwiniętych podstawowe przyczyny SLD to odbicie problemu cywilizacyjnego, jakim jest złe odżywianie i ograniczona aktywność fizyczna. Zatem choroba dotyczy najczęściej osób otyłych, cierpiących na cukrzycę i zaburzenia lipidowe. 

Kiedyś mówiło się o alkoholowym i niealkoholowym stłuszczeniu wątroby, teraz ta druga nazwa coraz częściej zastępowana jest inną: stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (MAFLD). Skąd ta zmiana?

Tak, to prawda, podział na alkoholowe i niealkoholowe stłuszczenie wątroby był dość sztuczny. Najnowsza klasyfikacja SLD wyróżnia cztery, jasno scharakteryzowane kategorie: MASLD czyli stłuszczenie związane z problemami metabolicznymi; MET-ALD występujące u osób spożywających umiarkowane ilości alkoholu; ALD, u których stłuszczenie jest konsekwencją nadużywania alkoholu i czwarta kategoria: inne - na przykład polekowe lub występujące bez zdefiniowanych powyżej przyczyn. Ten podział lepiej charakteryzuje istotę problemu i pokazuje, dlaczego poprzednia klasyfikacja na alkoholowe i niealkoholowe stłuszczenie wątroby słabo przystawała do rzeczywistości.

Dlaczego stłuszczenie często idzie w parze z innymi schorzeniami: chorobą alkoholową, cukrzycą, nadciśnieniem, otyłością?

Tak, wszystkie wymienione schorzenia mają jeden wspólny mianownik: wpływają negatywnie na czynności metaboliczne wątroby. Mechanizmy uszkodzenia tego narządu mogą się różnić, na przykład w zespole metabolicznym bardzo ważną rolę odgrywa insulinooporność. W alkoholowym uszkodzeniu, w dużym uproszczeniu, w konsekwencji jego metabolizmu dochodzi do nadmiaru zredukowanej formy dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH), który prowadzi do hamowania spalania tłuszczów, ich zwiększonej syntezy i upośledzonego eksportu z wątroby. Dodatkowo, produkt pośredni przemiany etanolu jakim jest aldehyd octowy nasila stres oksydacyjny i wpływa negatywnie na metabolizm tłuszczów. Warto dodać, że im więcej elementów zespołu metabolicznego występuje u pojedynczego pacjenta tym szybsza jest progresja choroby od prostego stłuszczenia do zapalenia i w efekcie marskości wątroby.

W naszym organizmie sygnałem, że dzieje się coś niepokojącego często jest ból. Czy wątroba może boleć, skoro jest nieunerwiona?

Tak, miąższ wątroby nie posiada unerwienia czuciowego. To oznacza, że w tym narządzie może toczyć się bardzo nasilony proces zapalny, którego pacjent jest całkowicie nieświadomy, bo nie odczuwa bólu. Nierzadko zdarza się, że trafia do mnie osoba, u której rozpoznaję marskość wątroby, a ona ze zdumieniem pyta mnie: „Jak to możliwe? Przecież wątroba nigdy mnie nie bolała”. Jeszcze bardziej zdziwiona jest, kiedy jej mówię, że na wątrobę choruje przynajmniej 10-15 lat, bo tyle przeciętnie trwa proces prowadzący do rozwoju marskości czyli zaawansowanego zwłóknienia tego narządu. Unerwiona jest natomiast torebka otaczająca wątrobę, zatem szybkie zmiany objętości narządu, na przykład powiększanie się może dać dolegliwości bólowe, ale zdarza się to rzadko.

Jakie objawy sygnalizują, że w naszej wątrobie zachodzą niekorzystne zmiany?

Są to zazwyczaj dobrze znane nam objawy uszkodzenia wątroby już na etapie zaawansowanej marskości. Wtedy proces jest już najczęściej nieodwracalny. W skrajnych przypadkach znacznie zwłókniała wątroba swoją konsystencją przypominać może kauczukową piłeczkę. Pojawiają się: żółtaczka i klasyczne objawy powikłań zwiększonego ciśnienia w żyle wrotnej, które nazywamy nadciśnieniem wrotnym. To powikłanie jest konsekwencją nasilonego zwłóknienia narządu, a jego symptomy to wodobrzusze, obrzęki obwodowe, encefalopatia wątrobowa czy krwotok z nierozpoznanych wcześniej żylaków przełyku lub żołądka. Warto zaznaczyć, że marskość wątroby przez wiele lat może nie dawać żadnych objawów klinicznych, badania biochemiczne parametrów wątrobowych mogą być całkowicie prawidłowe i pacjent jest absolutnie nieświadomy problemu. U tych osób jedynym odchyleniem może być niska liczba płytek krwi, czyli małopłytkowość. W takich sytuacjach lekarze rodzinni najczęściej kierują pacjentów do dalszej diagnostyki u hematologa. Niedawno konsultowałem mężczyznę, który z powodu niskiej liczby płytek został skierowany na wizytę u hematologa, najbliższy termin był za 2 lata i w czasie, w którym cierpliwie czekał doszło u niego do masywnego, zagrażającego życiu krwotoku z żylaków przełyku. Ten pacjent miał typową, bezobjawową marskość wątroby.

Czy są proste i tanie badania, które możemy wykonywać profilaktycznie, by monitorować stan wątroby? Kto powinien je robić? Od jakiego wieku warto?

Tak, dobrym przykładem są tu proste badania, które były wykonywane w programie PROFILAKTYKA 40+. Obejmowały między innymi podstawowe badania biochemiczne wątroby takie jak AST, ALT, GGT, a także morfologię, glukozę i cholesterol. Bardzo dobrym uzupełnieniem było wyliczenie indeksu masy ciała, czyli BMI. Do podstawowej oceny kondycji wątroby rekomenduje się aktualnie powszechnie dostępny w internecie indeks FIB-4. Wystarczy wpisać, wiek, liczbę płytek krwi z morfologii, AST i ALT, żeby otrzymać wstępną informację czy coś niebezpiecznego może dziać się z naszą wątrobą. Oczywiście, osoba dorosła, w przypadku jakichkolwiek wątpliwości, szczególnie jeżeli zmaga się z nadwagą, cukrzycą czy zaburzeniami lipidowymi może zrobić te wymienione badania i obliczyć sobie samodzielnie FIB-4, niezależnie od wieku. Niestety przydatność tego indeksu nie była zweryfikowana u dzieci. 

Czy pacjent może mieć zaawansowane zmiany w wątrobie, mimo prawidłowych wyników tzw. prób wątrobowych?

Tak, nierzadko zdarza się, że „próby wątrobowe” są całkowicie prawidłowe u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby. Często mówimy wtedy o „wypalonej marskości”. Co to oznacza? Otóż, zwiększona aktywność enzymów takich jak AST czy ALT świadczy o destrukcji hepatocytów i aktywnym procesie zapalnym w wątrobie. W schyłkowej marskości, kiedy wątroba zawiera bardzo dużo tkanki włóknistej, nie toczy się już żaden proces zapalny lub jest on minimalny, dlatego aktywność transaminazy może być zupełnie w normie lub tylko nieznacznie podwyższona. Warto wspomnieć, że do normalnego funkcjonowania wystarczy nam około 25-30% objętości miąższu wątroby, dlatego - jak już wspomniałem - u wielu osób marskość może przez wiele lat nie dawać żadnych objawów. Problem pojawia się wtedy, kiedy pacjent na przykład ciężko zachoruje, wtedy wątroba może już „nie dać sobie rady” i pojawiają się objawy dekompensacji jej funkcji. Marska wątroba jest również bardzo wrażliwa na spadki ciśnienia krwi do których może dochodzić na przykład podczas zabiegów operacyjnych. Dlatego informacja o tym, czy pacjent ma marskość wątroby jest bardzo ważna dla anestezjologów przed rozpoczęciem zabiegu przebiegającego ze znieczuleniem ogólnym.

Jaką rolę odgrywa USG jamy brzusznej – czy nadal jest badaniem pierwszego wyboru? Czy jest jakaś alternatywa?

USG jamy brzusznej pozostaje badaniem obrazowym pierwszego wyboru w podejrzeniu MASLD. Jest to tanie, szeroko dostępne i nieinwazyjne badanie pozwalające stwierdzić obecność stłuszczenia wątroby. Doświadczeni ultrasonografiści mogą też ocenić stopień stłuszczenia przy pomocy półilościowych skal na przykład skali Hamaguchi lub jej rozwinięcia w postaci bardziej precyzyjnej skali US-FLI (ang. Ultrasonographic Fatty Liver Indicator). Oczywiście USG należy traktować jako pierwsze narzędzie skriningowe, ponieważ nie jest ono wiarygodne w ocenie zwłóknienia wątroby w początkowych fazach tego procesu. 

Załóżmy, że już mamy zdiagnozowane stłuszczenie wątroby – na czym teraz będzie polegało leczenie?

Leczenie MASLD polega głównie na odwróceniu zaburzeń metabolicznych, które do niego doprowadziły. Fundamentalne znaczenie mają tutaj: zmiana stylu życia i odpowiednie modyfikacje dotyczące diety. Redukcja masy ciała odgrywa kluczową rolę. Wykazano, że spadek masy ciała o 5-7% istotnie zmniejsza stłuszczenie a spadek poniżej lub w okolicach 10% może zmniejszyć nasilenie stanu zapalnego i zwłóknienia. Jeżeli chodzi o aktywność fizyczną to zalecenia mówią o 150-300 minutach umiarkowanego wysiłku w tygodniu (na przykład szybkiego marszu) lub 75-150 minut wysiłku intensywnego (bieg, ćwiczenia interwałowe). Dodatkowo zaleca się 2-3 razy w tygodniu trening oporowy (siłowy). Oczywiście bardzo ważna jest regularność i systematyczność ćwiczeń. Taka aktywność jest bardzo skuteczna w zmniejszaniu insulinooporności. Spadek masy ciała nie musi być szybki i spektakularny. Zwykle mówię pacjentom, że dobrze byłoby, gdyby chudli 1,5 kilograma na miesiąc. Często dziwią się, że tak mało, ale wtedy mówię im, żeby pomnożyli to przez 6 - wtedy mamy już całkiem imponujące blisko 10 kg w ciągu pół roku, co już robi wrażenie. 
Jeżeli chodzi o dietę to wszystkie najważniejsze wytyczne rekomendują dziś dietę śródziemnomorską. Wszyscy wiemy, że składa się ona z dużej ilości warzyw, produktów pełnoziarnistych, oliwy z oliwek, ryb ze względu na kwasy omega-3. W diecie tej ograniczone jest spożywanie czerwonego mięsa i żywności przetworzonej. Ważne jest to, żeby posiłki jeść często, na przykład co 3 h, ale w małych porcjach. Istotnym aspektem diety jest ograniczenie spożywania owoców. Jak wiemy zawierają one fruktozę, która w kontekście stłuszczenia wątroby jest zdecydowanie bardziej „szkodliwa” niż glukoza. Dlatego na przykład wytyczne amerykańskie pozwalają na spożycie maksymalnie półtora filiżanki owoców dziennie. To trochę dziwnie brzmiące zalecenie, ale pokazuje, że z owocami, a szczególnie sokami owocowymi, nie możemy przesadzać. Warto też wspomnieć o korzystnym efekcie „na wątrobę” regularnego picia kawy, która jest aktualnie uznawana za najsilniejszy, niefarmakologiczny modyfikator zwłóknienia wątroby. Zaleca się wypijanie trzech filiżanek dziennie.

Czy ostatnio zmienia się podejście do leczenia choroby stłuszczeniowej?

Tak - i to bardzo wyraźnie. W ostatnich kilku latach podejście do leczenia MASLD zmienia się dość dynamicznie, wręcz można mówić o zmianie paradygmatu. Po pierwsze MASLD traktuje się jako jeden z elementów choroby całego organizmu, a nowe wytyczne podkreślają ścisły związek z sercem, trzustką, nerkami i innymi narządami oraz konieczność leczenia metabolicznych chorób współwystępujących. Bardzo istotna jest ocena ryzyka sercowo-naczyniowego, ponieważ pacjenci z MASLD częściej umierają z powodu powikłań naczyniowo-sercowych aniżeli z przyczyn wątrobowych. Pojawiły się precyzyjne algorytmy postępowania pozwalające na relatywnie wiarygodną identyfikację pacjentów ze zwiększonym ryzykiem włóknienia. Jeżeli chodzi o farmakoterapię wątroby w MASLD to w wytycznych aktualnie rekomendowane są dwa preparaty, które wykazują działanie zmniejszające zwłóknienie wątroby: semaglutyd oraz niedostępny w Polsce resmetirom. Ten drugi został w ubiegłym roku zarejestrowany w Unii Europejskiej i na przykład nasi niemieccy koledzy już go stosują u swoich pacjentów. Roczny koszt terapii w Stanach Zjednoczonych to 50 tysięcy dolarów, dlatego jestem trochę sceptyczny, jeżeli chodzi o jego powszechne stosowanie, uwzględniając skalę problemu i idące za tym obciążenia finansowe. Myślę, że tańsze i bardziej naturalne są aktywność fizyczna i odpowiednia dieta. Z kolei powszechnie znany i stosowany już od kilku lat przez diabetologów semaglutyd ma również działanie zmniejszające stopień zwłóknienia wątroby, co wykazano zarówno u osób z MASLD w przebiegu cukrzycy jak i nie cierpiących na cukrzycę. W terapii pacjentów z MASLD bardzo ważna jest bliska współpraca różnych specjalistów między innymi diabetologa, kardiologa i gastroenterologa/hepatologa.

W jakim kierunku rozwijają się badania, jeśli chodzi o leczenie, czy mamy na horyzoncie nowe metody terapii?

Tak, aktualnie toczy się kilkadziesiąt lub nawet kilkaset badań klinicznych z nowymi preparatami. Badane są przede wszystkim leki o potencjalnym działaniu nie tylko zmniejszającym stopień stłuszczenia i stanu zapalnego, ale przede wszystkim działaniu zmniejszającym stopień zwłóknienia tego narządu. Znów, skala problemu generuje olbrzymie zainteresowanie poszukiwaniem „świętego Graala” w leczeniu MASLD, ale ja mam duży dystans do tych badań. Dlaczego? Bo mówi mi to moje wieloletnie doświadczenie kliniczne w leczeniu tej grupy pacjentów. Myślę, że prosta strategia: dieta i aktywność fizyczna plus leczenie schorzeń towarzyszących są bardzo skuteczne u znacznej większości pacjentów.

Jakie znaczenie ma leczenie chorób towarzyszących?

Kluczowe. To podkreślają wszystkie wytyczne. Nie osiągniemy satysfakcjonującego efektu leczenia pacjenta z MASLD, jeżeli nie uzyskamy adekwatnej kontroli jego gospodarki lipidowej, węglowodanowej, ciśnienia tętniczego i wagi. 

Jaka jest rola w leczeniu choroby stłuszczeniowej tak powszechnie reklamowanych i stosowanych w naszym kraju suplementów „na wątrobę”?

To bardzo ważne zagadnienie, któremu w zasadzie należałoby poświęcić osobną rozmowę. Preparaty zawierające na przykład fosfolipidy czy timonacyk nie mają dobrze udokumentowanego korzystnego efektu zmniejszającego stopień zwłóknienia wątroby i w większości nie są nawet wymieniane w aktualnych wytycznych europejskich i amerykańskich towarzystw hepatologicznych. Jeżeli chodzi o fosfolipidy to 90% ich sprzedaży w Europie to są kraje byłego Bloku Wschodniego, a już absolutnym kuriozum jest timonacyk, który sprzedawany jest jedynie w Polsce. W dobie medycyny globalnej jest to zdumiewające zjawisko. Od kilku lat zajmuję się tym problemem, aktualnie przygotowujemy publikację na ten temat. To bardzo ciekawy temat, pokazujący, iż po 30 latach transformacji w naszym kraju nie zmieniła się podatność polskich lekarzy na, jak trzeba przyznać, aktywne działania promocyjne dotyczące preparatów, które są „hepatoprotekcyjne” tylko z nazwy. Ale, jak wspomniałem, to zagadnienie raczej na odrębną rozmowę.

Jakie są rokowania w chorobie stłuszczeniowej? Czy możemy liczyć na mityczne właściwości regeneracyjne wątroby i na pełny powrót do zdrowia?

Jak w każdej chorobie rokowanie zależy od etapu, na którym ją rozpoznajemy. We wczesnej fazie, w której mamy do czynienia z tak zwanym prostym stłuszczeniem podstawowe modyfikacje dietetyczne i zwiększenie aktywności fizycznej prowadzą do całkowitej eliminacji tłuszczu z wątroby i pełnego wyzdrowienia. Problem pojawia się w momencie wystąpienia w wątrobie stanu zapalnego, który zawsze kończy się wytworzeniem tkanki włóknistej. Wciąż na tym etapie możliwe jest całkowite odwrócenie procesu patologicznego, w którym mityczne właściwości regeneracyjne wątroby, wspierane przez adekwatne leczenie chorób towarzyszących doprowadzą do sukcesu terapeutycznego. Natomiast, jeżeli mamy do czynienia z progresją choroby do marskości rokowanie znacznie się pogarsza. Na tym etapie, w przypadku wystąpienia ciężkich powikłań jedyną skuteczną metodą leczenia może być transplantacja wątroby. 
 

Rozmawiała Iwona Kołakowska
Zdjęcie Michał Teperek
Biuro Komunikacji i Promocji